Exploració del conjunt de dianes de la proteïna cereblon (CRBN) amb degradadors moleculars

Resum

Els degradadors moleculars (de l'anglès, molecular glue degraders) són petites molècules que indueixen la degradació selectiva de proteïnes mitjançant la ubiquitinació dependent d'enzims E3 ubiquitina-ligasa. Aquest estudi de Petzold et al. (2025) amplia radicalment el conjunt de possibles dianes terapèutiques, identificant més de 1600 proteïnes humanes que podrien ser reconegudes per la proteïna cereblon (CRBN), incloent motius estructurals nous com el G-loop helicoidal i mecanismes de mimetisme superficial no convencionals.

Esquema Educatiu

1. Introducció als degradadors moleculars

• Uneixen una proteïna objectiu amb la proteïna cereblon (CRBN), part d'una E3 ubiquitina-ligasa.
• Provoquen degradació de la proteïna mitjançant el sistema ubiquitina-proteasoma.

2. Mecanisme Tradicional

• Reconeixement per motius estructurals anomenats G-loop de tipus beta-horquilla.
• Alta prevalença en el proteoma humà.

3. Mètodes de l'Estudi

• Mineria computacional del proteoma amb models estructurals (AlphaFold2 i PDB).
• Identificació de motius compatibles amb la proteïna cereblon.
• Validació experimental de noves dianes.

4. Resultats Clau

• 1633 proteïnes humanes compatibles amb CRBN.
• Descobriment del G-loop helicoidal.
• Identificació de la proteïna VAV1 com a nova diana per mimetisme superficial.

5. Conclusions

• Gran flexibilitat de CRBN en reconèixer proteïnes.
• Redefinició de les regles per a la degradació induïda per degradadors moleculars.
• Expansió del conjunt de dianes terapèutiques, incloent proteïnes fins ara inaccessibles.

Per què eren inabastables i importància

1. Per què eren inabastables?

• No tenen cavitats clares per a fàrmacs petits.
• Interaccions proteïna-proteïna àmplies i planes.
• Estructures flexibles o desordenades.
• No són enzimàtiques (difícils de modular).

2. Importància de l'estudi

• Permet dirigir proteïnes abans considerades indirigibles.
• Identifica mecanismes nous com el mimetisme superficial.
• Aplicació en malalties autoimmunes i inflamacions cròniques.
• Fàrmacs més selectius i amb potencialment menys efectes adversos.

Referència APA7

Petzold, G., Gainza, P., Townson, S. A., et al. (2025). Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue–induced neosubstrate recognition. Science, 389(6755). https://doi.org/10.1126/science.adt6736